– Jag har stora minnen från den här turneringen, och jag är så ledsen att jag inte kunde fullfölja i kväll, säger 36-åriga Ferrer.
Nadal är därmed vidare med de stympade matchsiffrorna 6–3, 3–4.
– Jag är väldigt ledsen å Davids vägnar, säger världsettan Nadal.
– Vi är nära vänner och har delat stora ögonblick.
Nadal ställs mot kanadensaren Vasek Pospisil i andra omgången.
Tidigare under måndagen var det också mycket känslor när Andy Murray kom tillbaka till Flushing Meadows. Den 31-åriga britten, som opererade ena höften i januari, vände och vann med setsiffrorna 6–7 (5–7), 6–3, 7–5, 6–3 mot 448-rankade James Duckworth från Australien.
Det var 382-rankade Murrays första insats i de stora turneringarna sedan uttåget i Wimbledon-kvartsfinalen förra året. I nästa omgång väntar 31-rankade Fernando Verdasco, Spanien.
Stan Wawrinka ser också ut att ha hittat formen efter skadeproblem.
Den 33-åriga schweizaren, som vann grand slam-turneringen för två år sedan men som sjunkit till 101:a plats på världsrankningen, besegrade världsåttan Grigor Dimitrov, Bulgarien, i raka set, 6–3, 6–2, 7–5.
I andra omgången väntar 20-åriga franska kvalspelaren Ugo Humbert för den trefaldiga grand slam-vinnaren, men nu oseedade, Wawrinka.
Bland turneringens tyngsta namn gick även Juan Martín del Potro sin första match på måndagskvällen finsk tid, mot amerikanen Donald Young. Den 29-åriga argentinaren – seedad trea, efter Nadal och Roger Federer – hade inga större problem och är vidare med segersiffrorna 6–0, 6–3, 6–4.
Andreseedade Federer går in i turneringen natten till onsdagen, mot 22-årige japanen Yoshihito Nishioka.